Il coinvolgimento renale

La nefropatia in corso di malattia di Fabry si manifesta clinicamente nei maschi emizigoti con la comparsa nella seconda  e terza decade di vita di proteinuria ed ipertensione arteriosa associate ad una riduzione della funzione renale che progredisce verso la insufficienza renale terminale intorno alla quarta-quinta decade di vita. Nelle femmine la patologia renale si manifesta più tardivamente, ha un decorso più lento ma determina comunque la comparsa di insufficienza renale in un numero significativo di donne (1-4%).

La proteinuria (presenza di proteine nelle urine) è in genere modesta (meno di 2gr/24h) e raramente raggiunge i valori di sindrome nefrosica (superiore a 3,5 g/24h). L’entità della proteinuria è correlata nei maschi all’aumentare dell’età anagrafica ed alla riduzione della funzione renale.  La proteinuria inoltre, analogamente a quanto accade  in altre nefropatia, è un fattore importante nella progressione del danno renale. Vi è ormai un consenso diffuso che una proteinuria/24h >1g è associata ad un decorso più veloce della riduzione della funzione renale verso l’uremia. Questo accade piochè la presenza di abuminuria (proteinuria) è in grado di alterare le cellule tubulari che perdono almeno in parte le loro caratteristiche con ripercussioni sulla struttura (fibrosi) e funzione del rene. Tale fenomeno si osserva sia nel decorso spontaneo della malattia sia nei soggetti trattati con terapia enzimatica.

In generale i valori della pressione arteriosa sono più bassi nei pazienti Fabry che nella popolazione generale a causa soprattutto del coinvolgimento del sistema nervosa autonomo ed alla cardiomiopatia. Ne consegue che valori di pressione normali potrebbero essere in realtà fuorvianti. La prevalenza di ipertensione arteriosa comunque si aggira intorno al 50-60% al sesso maschile ed è correlata alla riduzione della funzione renale. Anche la presenza di ipertensione arteriosa è associate ad un più rapido declino della funzione renale e pertanto un controllo ottimale della pressione riduce la velocità di progressione. Per il controllo della pressione si suggerisce di ottenere valori pressori  <125/75 mmHg in pazienti con proteinuria >1 g/24h  e <130/80 mmHg ed in pazienti con  proteinuria di  0.25–1 g/24h. E’ stato suggerito anche di essere molto attenti a non ridurre troppo i valori di pressione arteriosa <100/70 mmHg perché associati ad un aumentato rischio cardiovascolare e  di eventi renali avversi. I farmaci antipertensivi da utilizzare sono  in prima istanza, come nelle altre nefropatie, i farmaci inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE) e/o gli inibitori recettoriale (ARB).

La riduzione della funzione renale si evidenza nei maschi già alla seconda decade di vita  con riduzione del filtrato glomerulare stimato e aumento della creatininemia. La riduzione annuale (slope)  del filtrato glomerulare è stata stimata in lavori retrospettivi che hanno ricostruito la storia naturale della malattia. Si è visto che lo slope nei maschi può variare tra – 3 e -6.8 ml/anno, nelle femmine tra  -0.9 e -2.1, essendo il decorso più rapido quando il i filtrato glomerulare è  <60 ml/min/1.73m2. La progressione del danno determina la comparsa di uremia e quindi la necessità di iniziare la terapia sostitutiva. E’ importante ricordare che il rischio cardiovascolare associato alla insufficienza renale è incrementato nei pazienti Fabry dalla concomitante cardiomiopatia.

PATOGENESI

Il danno renale è dovuto alla deposizione dei prodotti di degradazione dei lipidi complessi, in gran parte globotriaosylceramide (Gb3), nel citoplasma delle cellule renali. La deposizione interessa tutte le cellule del glomerulo, dei tubuli e dei vasi. La deposizione inizia molto presto nella vita come è stato dimostrato in una popolazione di bambini (maschi e femmine) nella seconda decade di vita e con quadri clinici di nefropatia modesti o  talvolta assenti.

La vacuolizzazione del citoplasma cellulare, definita a nido d’ape, è la lesione caratteristica ma non patognomonica della malattia di Fabry. Tale vacuolizzazione è il risultato della dissoluzione dei depositi di Gb3 avvenuta durante l’allestimento dei preparati istologici  a causa dei solventi utilizzati nelle colorazioni standard. Se infatti i frammenti tessutali vengono inclusi in resina e colorati con ad esempio il blu di toluidina il citoplasma cellulare appare ripieno di granuli (deposizione di Gb3). Anche nel frammento congelato (quindi non venuto a contatto con i solventi lipofili)  ed osservato al microscopio a fluorescenza  è possibile osservare depositi di Gb3 che sono auto-fluorescenti.Nelle fasi più avanzate della nefropatia il danno si appalesa con cicatrici localizzate  nel contesto del glomerulo presenti solo in alcuni e non in altri ( glomerulosclerosi focale e segmentale). Successivamente i fenomeni di sclerosi saranno più diffusi e i glomeruli progressivamente assumeranno l’aspetto di sclerosi globale e diffusa. Al microscopio elettronico tali depositi appaiono altamente osmiofili e strutturati a lamelle concentriche a formare i cosiddetti corpi zebrati.. Quando osservate a ingrandimenti intorno a 100.000 si può vedere come le lamelle sino fatte da strutture periodiche  e non siano omogenee Alla microscopia ottica si può osservare anche un incremento della matrice delle e delle cellule mesangiali e aspetti di sclerosi focale e segmentale. Il ruolo della deposizione di Gb3 nel podocita sembra essere estremamente importante nella nefropatia, infatti si correla con la proteinuria, con l’età e con la progressione del danno. Inoltre l’accumulo di Gb3 nelle cellule tubuli, soprattutto quelle distali determina la comparsa di difetti tubulari che sono i primi segni di nefropatia rilevabili.

La patogenesi della nefropatia di Fabry non è completamente conosciuta ed è probabilmente multifattoriale. Il progressivo accumulo di Gb3 non è un fenomeno passivo. E’ stato dimostrato che nelle cellule mesangiali il Gb3 è in grado di modificare la sintesi delle citochine (molecole infiammatorie) verso l’infiammazione e la sclerosi e nelle cellule muscolari lisce verso la proliferazione delle stesse (aumento di cellule intorno ai vasi ch e restringono il lume). Le cellule endoteliali reagiscono alla deposizione di Gb3 con un aumento delle sostanze ossidanti ed un’aumentata espressione delle molecole di adesione. In realtà vi sono evidenze che dimostrano come la deposizione di Gb3 intra-lisosomiale sia in grado di interferire con i processi di attivazione dell’immunità, in particolare ’immunità innata. Il Gb3 sarebbe in grado di interferire con i recettori dei linfociti (toll-like receptor) e promuovere la sintesi ed il rilascio da parte di cellule del sistema immune di sostanza che provocano un’ infiammazione subdola seguita dalla  sclerosi dei tessuti. Recentemente è stato descritto che il Gb3 determina nelle cellule una dis-regolazione dei processi di autofagia con successivo danno cellulare. Questo modello patogenetico ha dei riflessi diretti e significativi sulla terapia . Infatti è strategico ridurre e/o impedire la deposizione di Gb3 poiché una volta attivati i processi immunologici e flogistici descritti precedono autonomamente e la terapia enzimatica ha un’efficacia ridotta.

A cura del dott. Feriozzi Sandro