Il coinvolgimento cardiaco

Il coinvolgimento cardiaco nella malattia di Fabry è un’evenienza molto frequente documentabile, seppur con diversa gravità, nella maggior parte dei pazienti di sesso maschile e femminile. La presenza e l’entità del danno cardiaco aumentano progressivamente con l’età e costituiscono una causa importante di mortalità e morbilità. Assieme al danno renale terminale, il coinvolgimento cardiaco rappresenta la prima causa di morte (1).

Il cuore può essere l’unico organo coinvolto nella forma ad esordio tardivo, cosiddetta ’variante cardiaca’, della malattia. Tale forma è per lo più causata da mutazioni missense che portano alla presenza di una attività residua dell’enzima alfa-galattosidasi-A sufficiente a ritardare l’insorgenza delle manifestazioni cliniche che spesso risultano confinate ad alcuni organi rispetto alla forma classica di malattia (2).  
La malattia di Fabry a livello cardiaco determina l’accumulo di globotriaosilceramide (Gb3) in tutti i tipi cellulari del cuore: miocardiociti, cellule endoteliali e muscolari lisce dell’endocardio e dei vasi epicardici e intramiocardici, cellule del tessuto di conduzione e tessuto valvolare. Tale accumulo si traduce in un aumento delle dimensioni cellulari e, di conseguenza, in un ispessimento delle pareti cardiache, in particolare quelle ventricolari.

Il coinvolgimento del tessuto di conduzione rappresenta il substrato per fenomeni aritmici che possono verificarsi all’esordio o durante la storia naturale della malattia. Il coinvolgimento endoteliale e delle cellule muscolari lisce determina un danno anatomico e funzionale a livello del microcircolo miocardico, responsabile dell’alterata perfusione sotto sforzo e a riposo e dei sintomi anginosi spesso riferiti dai pazienti. A livello del tessuto valvolare l’accumulo di glicosfingolipidi determina un ispessimento dei lembi e delle cuspidi valvolari, in particolare a livello mitralico e aortico. L’insufficienza mitralica e quella aortica sono i vizi valvolari più frequentemente riscontrati, in genere di gravità non tale da richiedere la correzione chirurgica.

Cardiomiopatia nella malattia di Fabry

Le alterazioni descritte a carico dei diversi tipi cellulari e delle diverse componenti del cuore configurano nel loro insieme la cardiomiopatia di Fabry. La caratteristica prevalente di questa entità clinica, sia nell’ambito di una malattia sistemica che come variante cardiaca, è il quadro di ipertrofia ventricolare sinistra. Negli ultimi anni è stato dimostrato che la cardiomiopatia di Fabry è presente nello 0.5-1% dei pazienti con diagnosi di cardiomiopatia ipertrofica.

La difficoltà nella diagnosi differenziale è accentuata dal fatto che, sebbene la cardiomiopatia di Fabry sia prevalentemente caratterizzata da un’ipertrofia concentrica del ventricolo sinistro, essa può presentarsi anche come ipertrofia asimmetrica settale, apicale, o con una forma ostruttiva. Nella variante cardiaca la assenza di chiare manifestazioni sistemiche di malattia rende ulteriormente complessa la diagnosi differenziale.

 

MANIFESTAZIONI CLINICHE DEL COINVOLGIMENTO CARDIACO

Scompenso Cardiaco
La dispnea da sforzo è un sintomo frequente nei soggetti con cardiomiopatia di Fabry. Nella maggior parte dei casi la sintomatologia dispnoica, così come la facile faticabilità e l’astenia, sono da ricondurre alla disfunzione diastolica che caratterizza fin dall’esordio la malattia. La disfunzione diastolica spesso precede la comparsa di una chiara ipertrofia ventricolare ed è l’espressione precoce della iniziale disfunzione dei miocardiociti. Il progressivo accumulo di glicosfingolipidi, unitamente all’ischemia miocardica, determina una sempre maggiore disfunzione cellulare e una progressiva perdita di miocardiociti con conseguente sostituzione fibrosa. Pertanto, nelle fasi più avanzate della malattia, alla disfunzione diastolica si associa la disfunzione sistolica e la progressione verso una forma ipocinetica e dilatativa di cardiomiopatia, analogamente a quanto avviene nella cardiomiopatia ipertrofica sarcomerica. 

Dolore toracico
Il dolore toracico è un sintomo riferito dal 60% dei maschi affetti e da oltre il 50% delle donne eterozigoti. La sintomatologia anginosa è generalmente da sforzo, ma può presentarsi frequentemente anche a riposo. Nella malattia di Fabry non è stata evidenziata un’aumentata incidenza di malattia coronarica, mentre l’ischemia miocardica è da ricondursi ad un’alterazione strutturale e funzionale del microcircolo, come evidenziato da studi di imaging di perfusione basale e da test provocativi con dipiridamolo e adenosina. L’alterata riserva coronarica è principalmente legata alla disfunzione del microcircolo sopra descritta. 

Aritmie
Le aritmie costituiscono un evento frequente nei pazienti con malattia di Fabry.
È stata osservata un’aumentata incidenza di accorciamento dell’intervallo PQ soprattutto in età giovanile. Il progressivo danno a carico del tessuto di conduzione determina successivamente disturbi della conduzione atrio-ventricolare o bradiaritmie, che richiedono spesso l’impianto di un pacemaker. Le aritmie sopraventricolari, in particolare la fibrillazione atriale, rappresentano una complicanza frequente della disfunzione diastolica e dell’ingrandimento atriale sinistro secondari all’ipertrofia nella cardiomiopatia di Fabry. Aritmie ventricolari possono rappresentare una complicanza importante della forma conclamata della cardiomiopatia di Fabry. È stato dimostrato che il monitoraggio prolungato mediante registratori di eventi impiantabili sottocute (loop recorders) permette di identificare bradi e tachiaritmie, spesso asintomatiche, il cui riconoscimento può modificare significativamente il trattamento del paziente, in termini di impianto di device, terapia anticoagulante, terapia antiaritmica.

Eventi tromboembolici
Nella malattia di Fabry l’aumentata incidenza di eventi ischemici cerebrali sembra associata  prevalentemente ad un danno danno vascolare, inteso sia come alterata funzione endoteliale che come anomalie del decorso dei vasi cerebrali nonché ad uno stato pro trombotico che caratterizza la malattia. A questo va aggiunto come la cardiomiopatia rappresenti una importante fonte emboligena, sia per il coinvolgimento dell’endocardio che per un’aumentata incidenza di fibrillazione atriale, spesso asintomatica. 


LA VALUTAZIONE DEL COINVOLGIMENTO CARDIACO NELLA MALATTIA DI FABRY 

La valutazione del coinvolgimento cardiaco nell’ambito della malattia di Fabry si basa sulla valutazione clinica da parte del cardiologo integrata da metodiche strumentali.
Compito del cardiologo è anche e soprattutto quello di monitorare il coinvolgimento cardiaco e l’efficacia delle terapie instaurate, attraverso la ripetizione nei modi e nei tempi raccomandati, delle valutazioni cliniche de gli esami strumentali.

Elettrocardiogramma 
A differenza di altre patologie infiltrative del cuore (es. amiloidosi), la cardiomiopatia di Fabry è caratterizzata da segni elettrocardiografici di ipertrofia ventricolare sinistra con alti voltaggi e segni di sovraccarico ventricolare. La presenza di un intervallo PQ breve (<120m msec) non è specifica della malattia di Fabry ma è frequente in età giovanile, anche in assenza di ipertrofia ventricolare sinistra. Con il progredire della malattia aumenta l’incidenza di vari gradi di blocco atrio-ventricolare. È importante ricordare che nella malattia di Fabry sono più frequenti che in altre cardiomiopatie la bradicardia sinusale e la incompetenza cronotropa (ridotto incremento della frequenza cardiaca durante uno sforzo fisico).

Ecocardiogramma
L’ecocardiogramma è la metodica di prima scelta nella diagnosi e nella valutazione della cardiomiopatia di Fabry poichè permette di valutare in modo accurato il grado di coinvolgimento cardiaco in termini di ipertrofia ventricolare sinistra, danno valvolare, funzione diastolica e funzione contrattile. 
Recentemente è stato dimostrato come l’impiego di tecniche più sofisticate quali l’analisi del Doppler tissutale e del derivato Strain Rate consentano di evidenziare alterazioni precoci della funzione diastolica e sistolica miocardica, prima dello sviluppo dell’ipertrofia ventricolare sinistra e prima che sia evidente una disfunzione diastolica e sistolica conclamata secondo i parametri convenzionali (flusso trans-mitralico, frazione di eiezione). 
La possibilità di identificare precocemente il coinvolgimento cardiaco, prima dello sviluppo di ipertrofia ventricolare sinistra, rende tali metodiche fondamentali per la diagnosi precoce del danno cardiaco e quindi per l’instaurazione precoce della terapia sostitutiva. 

Risonanza magnetica
La risonanza magnetica cardiaca permette una migliore valutazione morfofunzionale del cuore e fornisce informazioni su presenza ed estensione della fibrosi attraverso  le sequenze dopo dopo somministrazione di mezzo di contrasto (Late Gadolinium Enhancement, LGE). Numerosi studi hanno mostrato un caratteristico pattern di LGE mesocardico in sede infero-laterale basale del ventricolo sinistro, che è stato proposto come marker distintivo della cardiomiopatia di Fabry (13). Nuove sequenze dedicate allo studio del T1 mapping hanno evidenziato che la cardiomiopatia di Fabry mostra un tempo di rilassamento T1 significativamente più basso rispetto ad altre forme di ipertrofia cardiaca ed ai controlli sani. Tale riduzione, che rifletterebbe l’aumentato contenuto di materiale lipidico nel muscolo cardiaco, è stata riscontrata anche in soggetti con genotipo positivo ma senza ipertrofia ventricolare sinistra, suggerendo il possibile utilizzo dello studio con T1 mapping non solo nella diagnosi differenziale tra diverse cause di ipertrofia ventricolare sinistra ma anche nella diagnosi precoce dell’accumulo di Gb3 nel miocardio.


LA TERAPIA CARDIOLOGICA NELLA MALATTIA DI FABRY

La terapia cardiologica del paziente con cardiomiopatia di Fabry si inserisce in un programma  terapeutico polispecialistico, e deve quindi integrarsi con le problematiche legate al coinvolgimento di altri distretti dell’organismo. Gli obiettivi sono rappresentati dal miglioramento dei sintomi e della qualità di vita, dalla prevenzione dell’ischemia e del rimodellamento cardiaco, nonché dalla gestione delle problematiche aritmiche. 
Esistono raccomandazioni cardiologiche italiane che trattano specificamente gli aspetti terapeutici cardiologici in aggiunta alla terapia enzimatica sostitutiva (2). 
Nell’ambito di questa trattazione è tuttavia importante ricordare alcuni aspetti importanti. 
Beta-bloccanti e verapamil devono essere impiegati con cautela per l’elevata incidenza di bradicardia e di disturbi della conduzione AV e IV. L’utilizzo di ACE-inibitori e sartani è indicato per prevenire un rimodellamento negativo in senso ipertrofico e successivamente dilatativo. Tra gli antiaritmici, l’amiodarone è il farmaco più efficace per il trattamento della fibrillazione atriale e delle aritmie ventricolari, ma deve essere usato con estrema cautela per le note possibili interferenze a livello lisosomiale. Le indicazioni all’impianto di pace-maker e defibrillatore seguono le linee guida cardiologiche generali, non essendo applicabili le recenti linee guida relative alla cardiomiopatia ipertrofica sarcomerica. Qualora si instauri uno scompenso sistolico, analogamente a quanto succede per la cardiomiopatia ipertrofica, i diuretici vanno utilizzati con cautela per non ridurre eccessivamente il precarico. 
Sono riportati in letteratura numerosi casi di miectomia in pazienti con cardiomiopatia di Fabry e ostruzione all’efflusso ventricolare sinistro; così come non è controindicato il ricorso al trapianto cardiaco nelle forme di scompenso avanzato.

 

Bibliografia

  1. Linhart A, Kampmann CL,  Zamorano JL et al. Cardiac manifestations of Anderson-Fabry disease: results from the international Fabry outcome survey. Eur Heart J. 2007;28:1228-1235.
  2. Pieruzzi F, Pieroni M, Zachara E, Marziliano N, Morrone A, Cecchi F. Heart involvement in Anderson-Fabry disease: Italian recommendations for diagnostic, follow-up and therapeutic management. G Ital Cardiol. 2015;16:630-8. 

 

A cura del dott. Maurizio Pieroni
membro del comitato scientifico AIAF