Il coinvolgimento neurologico

Fig. 1 - La Malattia di Fabry, dai sintomi precoci (neuropatia dolorosa, angiocheratoma e cornea verticillata) alle fasi più avanzate (danno degli organi vitali)
Fig. 2 - La Malattia di Fabry nei maschi (quadri clinici tipici ed atipico) e nella donne
Fig. 3 - Nella cute dei pazienti Fabry, l’innervazione autonomica del microcircolo (F), del muscolo erettore del pelo (G) e delle ghiandole sudoripare (H) è deficitaria. (A-D soggetto normale; E-H soggetto Fabry).
Fig. 4 - Si possono osservare i più comuni pattern di interessamento cerebrovascolare nella malattia di Fabry : lacune nei nuclei della base e nel tronco; leucoencefalopatia di grado lieve o massiva ; arteria basilare ectasica e tortuosa. (cortesia dr.ssa Ilaria Romani, Careggi Firenze)

Sono due le principali manifestazioni cliniche del coinvolgimento neurologico nella M. di Fabry [1]:

  • La neuropatia dolorosa
  • Le cosiddette complicanze cerebrovascolari

Il decorso della malattia (nei maschi, nella così detta forma tipica o classica) è mostrato in Fig. 1, che vuole anche sottolineare l’esordio precoce dei dolori urenti delle estremità (neuropatia dolorosa).

 

La Neuropatia dolorosa

Come si manifesta?

Il dolore neuropatico nella malattia di Fabry è caratterizzato da dolori accessuali, spesso come “bruciore”, di intensità variabile, che interessano le estremità degli arti. Questa sintomatologia è stata chiamata impropriamente “acroparestesie dolorose”. In effetti, l’ associazione con le parestesie (intorpidimento, punture di spilli) è presente solo nel 10% dei casi.

Tale dolore, definito dai pazienti come urente, lancinante e/o straziante, interessa le estremità superiori e inferiori, con maggiore coinvolgimento del palmo della mano e della pianta del piede, in maniera simmetrica. I giovani pazienti riferiscono ricorrenti episodi, di durata variabile, da alcuni minuti a diversi giorni. Sintomi sistemici, quali ad esempio febbre, intolleranza al caldo e/o al freddo, ridotta o assente sudorazione e disturbi gastrointestinali, accompagnano il quadro neurologico. La febbre, la temperatura esterna elevata e l’esercizio fisico rappresentano tutti stimoli di scatenamento del dolore, che si accompagna a debolezza ed a malessere generale. La sintomatologia gastro-intestinale si caratterizza per la presenza di dolore intestinale, diarrea o raramente stipsi. Nelle donne tali dolori addominali possono essere sospettati di origine ginecologica.          

Questo sintomo è molto frequente e compare nella maggioranza dei pazienti Fabry con quadro clinico classico, e in molte donne affette. E’ invece quasi sempre assente nei pazienti maschi con quadro clinico tipo o late-onset.  (Fig. 2)

Una cosa molto importante è che la neuropatia dolorosa è un sintomo precoce, perché compare già  nella prima/seconda decade di vita e ha perciò un importante valore diagnostico: la sua gestione richiede la compartecipazione del medico di base e/o del pediatra..

Il dolore neuropatico, soprattutto nelle donne, può attenuarsi nel tempo. Nei casi più gravi, la qualità di vita delle persone con questa sintomatologia è severamente compromessa.       

Da cosa è causato?

I nervi sono costituiti di fibre di piccolo e grande calibro.

Il dolore neuropatico rispecchia il coinvolgimento delle fibre di piccolo calibro dei nervi periferici(fibre Aδ e C e fibre del sistema nervoso autonomo), che portano appunto la sensibilità per il caldo, il freddo e il dolore, controllano gli organi viscerali e le funzioni cardiorespiratorie. L‘intolleranza al caldo, al freddo, la  ridotta o assente sudorazione  e le manifestazioni gastrointestinali sono tutte espressioni del coinvolgimento del sistema nervoso autonomo.

Le fibre nervose di grande calibro portano la sensibilità al tatto e il senso di posizione del corpo nello spazio, oltre che  permettere tutti i nostri movimenti attraverso l’ innervazione di articolazioni e muscoli. Queste fibre di grande calibro non sono affette nella Malattia di Fabry.

Vedremo che questo rende difficile riconoscere e diagnosticare il dolore neuropatico, che viene spesso scambiato per dolore articolare o reumatico.

Come si può riconoscere e diagnosticare il dolore neuropatico?

Dal punto di vista clinico, il dolore neuropatico della malattia di Anderson-Fabry viene spesso misconosciuto e scambiato per un dolore di origine reumatologica o psicogena, anche se in mani esperte la diagnosi differenziale dovrebbe essere relativamente facile. Come mai avviene questo?

In realtà, la diagnosi della natura neuropatica di un dolore poggia solo sull'attento ascolto da parte del medico del racconto del paziente. Infatti nel caso delle neuropatie delle piccole fibre (e del dolore neuropatico) l’ esame obiettivo è negativo e così anche la EMG/ENG. I riflessi osteotendinei (martelletto sul ginocchio)  e le prove della sensibilità  tattile e di posizione sono nella norma. Questi parametri obiettivi  si alterano solo quando siamo in presenza di una neuropatia delle grosse fibre   implicate nella sensibilità tattile e di posizione e nell’ innervazione muscolare, il che non accade fortunatamente nei pazienti affetti da malattia di Fabry.

In tutte le neuropatie delle piccole fibre, e quindi anche nella neuropatia dolorosa della Malattia di Fabry, la biopsia cutanea per lo studio della innervazione intraepidermica  dimostra la perdita di assoni e le inclusioni osmiofile a livello delle piccole fibre cutanee, confermando così la diagnosi clinica. È un esame utile, da effettuare in casi selezionati, e che risulta essere positivo anche in casi avanzati di malattia, come ad esempio nelle donne che con il tempo riferiscono un attenuarsi della sintomatologia algica [2]  (Fig. 3).     

Infine, si deve ricordare che il dolore neuropatico è caratteristico ma non specifico della Malattia di Fabry,  perché oltre altre affezioni , dal diabete a malattie genetiche rare, possono dare la sintomatologia caratteristica del dolore neuropatico.  

Quali terapie si usano?

La neuropatia dolorosa può abbassare notevolmente la qualità della vita delle persone affette da Malattia di Fabry. Il dolore può essere discretamente controllato dalle terapie che da tempo si usano  per il dolore neuropatico anche dovuto ad altre cause, come paracetamolo, carbamazepina, gabapentin, pregabalin; solo in casi eccezionali, per le crisi acute, si possono usare oppioidi.
Tutti questi farmaci sono sintomatici e non influenza l’ evoluzione della patologia. 

Ci sono evidenze che anche la terapia enzimatica sostitutiva può migliorare la sintomatologia dolorosa della neuropatia, ma il meccanismo esatto di questo effetto non è sufficientemente noto.

 

Le cosiddette complicanze cerebrovascolari

Come si manifestano?

Queste complicanze, inizialmente asintomatiche e visibili colo con gli esami di RM, possono sfociare in diverse forme che comprendono TIA/Ictus ischemico acuto, encefalopatia lacunare/leucoencefalopatia multifocale, forme simil-sclerosi multipla ed embolia cerebrale cardiogena .

Le caratteristiche cliniche e neuroradiologiche della encefalopatia vascolare  nella Malattia di Fabry sono ben note (in particolare il quadro di malattia dei piccoli vasi, anche con aspetti lacunari, in soggetti che hanno minor stroke recidivanti) (Fig. 4):

  • TIA/ICTUS ISCHEMICO ACUTO: l’ evento è spesso ricorrente, con buon recupero, interessa un territorio arterioso profondo con  conseguente  infarto lacunare. E’ espressione della “small vessel disease”,  ed esordisce in maschi giovani, di solito  tra i 30 e i 40 anni, o in  ambo i sessi  tra i 40 e i 60 aa
  • Encefalopatia lacunare/Vascolare MULTIFOCALE: questi quadri rivelata dalla RM encefalo possono restare asintomatici per molti anni, anche decenni, prima della comparsa di TIA/ICTUS  ischemico acuto o di quadri diffusi di insufficienza del circolo cerebrale;      anche le grosse arterie sono interessate (ectasia della basilare, più rari infarti di confine o nel territorio di una grossa arteria).
  • Forme simil-sclerosi multipla, più aggressive e meno frequenti, compaiono in soggetti anche molto giovani (20-30 a.) di ambo i sessi, con deficit neurologici progressivi e disabilitanti,  segni di tronco (del distretto vertebrobasilare), e leucoencefalopatia multifocale severa alla RM cerebrale
  • Embolia cerebrale cardiogena in soggetti con cardiomiopatia ipertrofica e/o fibrillazione atriale, specie se ad esordio <60aa

Come riportato in molti  lavori, anche recenti le manifestazioni cerebrovascolari più importanti  interessano  oltre il 20/25% di pazienti con malattia di Anderson-Fabry, di ambo i sessi. Se vengono considerate anche le forme con malattia dei piccoli vasi che decorrono in maniera asintomatica, ma che vengono riscontrate con indagini strumentali (RM cerebrale), si arriva a un coinvolgimento molto più esteso. L’ incidenza del coinvolgimento cerebrovascolare aumenta con l’ età dei pazienti.

Quale è la causa delle complicanze cerebrovascolari nella malattia di Fabry?

L’ accumulo dei glicolipidi nella parete dei vasi sanguigni sia a livello del micro-circolo che a livello dei grossi vasi arteriosi è ritenuto responsabile di modificazioni prima funzionali, poi strutturali, dei vasi sanguigni stessi con conseguenti eventi micro-ischemici nel tessuto cerebrale. Meccanismi attivi , di abnorme stimolazione recettoriale a livello per esempio delle cellule endoteliali o delle miocellule lisce, seppur probabili, non sono ben conosciuti. Nel caso dell’embolia cerebrale è invece l’ infarcimento miocardico che causa la cardiopatia fibrillante e di conseguenza l’ evento cardioembolico.

Le complicanze cerebrovascolari della Malattia di Fabry sono dovute al concorrere di più cause (multifattoriali), così che i meccanismi specifici dovuti alle alterazioni metaboliche della Malattia di Fabry si sommano a meccanismi più generali dovuti ad altri fattori nocivi per il ciclo sanguigno come i comuni fattori di rischio vascolare (diabete mellito, ipertensione arteriosa, ipercolesterolemia LDL, cardiopatie, ateromasia carotidea, fumo).

Come si può riconoscere la Malattia di Fabry in pazienti  con malattia cerebrovascolare giovanile?

Questi quadri clinico-radiologici non sono specifici della Malattia di Fabry. Anzi essi compaiono molto più frequentemente nel contesto di altre patologie. Per  questo si deve avere bene in mente che si tratta di quadri clinico-radiologici che possiamo attribuire alla Malattia di Fabry (sia pure in concorso multifattoriale di cause) nel contesto di un paziente che ha già una diagnosi stabilita di M. di Fabry, ma non possono essere usati di per sé per confermare una diagnosi di malattia di Fabry dubbia

Comunque è importante tener presente anche la malattia di Fabry tra le tante cause di ictus precoce o encefalopatia su base vascolare, oggi note.

Gli studi di screening mostrano che la prevalenza di ictus ad esordio precoce causato dalla malattia di Anderson-Fabry non supera l’ 1 %, in ambo i sessi, nella generalità dei soggetti con ictus ischemico della stessa età.

Approfondimenti diagnostici per verificare la presenza di malattia di Fabry, sia sul piano clinico (anamnesi familiare, anamnesi per la neuropatia dolorosa, ispezione per presenza di angiocheratoma, visita oculistica per ricerca di cornea verticillata) che sul piano laboratoristico, (dosaggio dell’ alfagalattosidasi A leucocitaria e/o esame genetico) possono essere giustificati  in pazienti con ictus ischemico precoce , sospettabili per malattia di Fabry. .

Quali terapie si usano?

Come con altri pazienti affetti da encefalopatia microvascolare, anche nei pazienti con malattia di Fabry si usano antiaggreganti, antitrombotici, endotelioprotettivi (aspirina, statine, anticoagulanti orali; folati per il trattamento dell’ iperomocisteinemia). Questi trattamenti sono consigliati per analogia con il trattamento della molto più comune  malattia cerebrovascolare da altre cause. Non ci sono studi specifici nella malattia di Anderson-Fabry per questi trattamenti

Ci sono anche diversi case report di trombolisi endovenose effettuate in pazienti Fabry con ictus acuto , senza effetti avversi significativi.

Le recidive di ictus sono relativamente frequenti anche in soggetti che iniziano la terapia enzimatica sostitutiva,  quando questa  viene iniziata tardivamente, in soggetti già sintomatici per ictus o TIA.. Rimane però ancora un problema aperto se la terapia enzimatica sostitutiva possa contribuire con le altre terapie a prevenire l’ insorgere di complicazioni cerebrovascolari nel lungo termine e/o in soggetti ancora asintomatici per ictus o TIA  all’ inizio della terapia enzimatica sostitutiva.

 

BIBLIOGRAFIA

Salviati A, Burlina AP, Borsini W.
Nervous system and Fabry disease, from symptoms to diagnosis: damage evaluation and follow-up in adult patients, enzyme replacement, and support therapy.
Neurol Sci. 2010 Jun;31(3):299-306. doi 10.1007/s10072-009-0211-y. PubMed PMID: 20300794; PubMed Central PMCID: PMC2869001.

Liquori, Di Stasi V, Bugiardini E, Mignani R, Burlina A, Borsini W, Baruzzi A, Montagna P, Donadio V.
Small fiber neuropathy in female patients with fabry disease. Muscle Nerve.
2010 Mar;41(3):409-12.